Melatonin-Signaltransduktion und Wirkmechanismus im zentralen Nervensystem: am Beispiel der Kaninchenrinde

Die Großhirnrinde des Kaninchens (Oryctolagus cuniculus) ist reich an Melatonin-Bindungsstellen, wobei diese im parietalen Kortex besonders zahlreich sind. Daher haben wir den mutmaßlichen Melatoninrezeptor im parietalen Kortex durch eine Reihe von In-vitro-Liganden-Rezeptor-Bindungsversuchen sowie biochemischen und elektrophysiologischen Untersuchungen charakterisiert. Die In-vitro-Sättigungs- und Kompetitionsversuche zeigten, dass die Bindung in den rohen Kortexmembranpräparaten eine hohe Affinität und Spezifität aufwies. Guaninnukleotide (GDP, GTP und GTP gamma S) hemmten die spezifische 2-[125I]Iodmelatonin-Bindung in einer dosisabhängigen Weise. Die Koinkubation mit einem nicht hydrolysierbaren GTP-Analogon führte zu einer Verschiebung der Bindungsaffinität; die numerischen Werte von Kd stiegen von 20-30 auf 200-600 pM. Melatonin war in nanomolaren Konzentrationen in der Lage, die durch Forskolin stimulierte Akkumulation von cAMP in Parietalkortex-Explantaten zu hemmen, und die Vorinkubation mit Pertussis-Toxin wirkte diesem Effekt von Melatonin entgegen. Offensichtlich ist die Melatonin-Bindungsstelle im parietalen Kortex von Kaninchen über ein Pertussis-Toxin-sensitives G-Protein, wahrscheinlich vom inhibitorischen Gi-Typ, mit seinem zweiten Botenstoff verbunden, ähnlich wie dies für verschiedene Teile des Gehirns anderer Wirbeltiere beschrieben wurde. Die Experimente zur spontanen Feueraktivität einzelner Neuronen in der dritten bis vierten Schicht des parietalen Kortex bei betäubten Tieren zeigten, dass Melatonin und sein potenter Agonist 2-Iodomelatonin gamma-Aminobuttersäure (GABA)-ähnliche Wirkungen zeigten und allein in nanomolaren Konzentrationen die neuronale Feueraktivität signifikant verlangsamen konnten. Darüber hinaus potenzierten sowohl Melatonin als auch 2-Iodmelatonin die Wirkung von GABA auf die neuronale Aktivität, was zu einer starken Hemmung der getesteten Neuronen führte. Zweifellos besitzt die Bindungsstelle im parietalen Kortex von Kaninchen alle Eigenschaften eines funktionellen Rezeptors. Wir vermuten, dass Melatonin an der Steuerung grundlegender kortikaler Funktionen beteiligt ist und dass es zusammen mit GABA, einem der beiden wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Zentralnervensystem, wirkt.